(Excerpt)
We urgently need effective drugs for coronavirus disease 2019 (Covid-19), but what is the quickest way to find them? One approach that sometimes seems akin to a "Hail Mary" pass in American football is to hope that drugs that have worked against a different virus (such as hepatitis C or Ebola) will also work against Covid-19. Alternatively, we can be rational and specifically target proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) so as to interrupt its life cycle.
The SARS-CoV-2 genome encodes approximately 25 proteins that are needed by the virus to infect humans and to replicate (Figure 1). Among these are the notorious spike (S) protein, which recognizes human angiotensin-converting enzyme 2 in the initial stage of infection; two proteases, which cleave viral and human proteins; the RNA polymerase, which synthesizes viral RNA; and the RNA-cleaving endoribonuclease. Finding drugs that can bind to the viral proteins and stop them from working is a logical way forward and the priority of many research laboratories....
....Modern supercomputers such as the Summit supercomputer at Oak Ridge National Laboratory, which is currently the world's most powerful, perform massively parallel processing in which many calculations are performed at the same time. This enables molecular-dynamics simulations of many replicas of the target to be run in parallel, each exploring a slightly different conformational space. Thus, a comprehensive simulation model of a SARS-CoV-2 protein drug target can be obtained with the use of Summit in a day, whereas it would take months with the use of a typical computer cluster. Supercomputers are also used in rapid parallel docking of large databases of compounds. The structure-based drug-discovery field is thus primed for quick results.
So, what is happening now? The laborious, decade-long, classic pathway for the discovery and approval of new drugs could hardly be less well suited to the present pandemic. Repurposing existing drugs offers a potentially rapid mechanism to deployment, since the safety profiles are known. Therefore, a preliminary report of a supercomputer-driven ensemble docking study of a repurposing compound database to the viral S protein was published on a preprint server in mid-February, with 8000 compounds ranked according to the calculated binding affinity to the receptor-binding domain of the S protein.3 Top-ranked compounds from the original S-protein virtual screen are being tested for activity against the live virus. The results will inform future calculations in a speedy, iterative process.
However, in the surreal, accelerated world of Covid-19 research, advances are quickly out of date. Many new experimental three-dimensional structures of the S protein and other viral targets are being reported in quick succession, a process that requires the simulations and docking to be refined and repeated. Artificial intelligence is being used to predict drug binding. Different types of experimental laboratory screening programs have been set up all over the world and are ramping up. Meanwhile, for several SARS-CoV-2 proteins, the virtual high-throughput screening and ensemble docking pipeline is in full production mode, both on supercomputers and with the use of vast cloud-computing resources. None of this guarantees success within any given time frame, but a combination of rationality, scientific insight, and ingenuity with the most powerful tools available will give us our best shot.
抗ウイルス薬を早く発見する方法 (N Engl J Med. 2020.05.20)
(抜粋)
新型コロナウイルス感染症 2019（Covid-19）に有効な薬が緊急に必要だが、それを見つけるための最も手っ取り早い方法は何だろうか？時にアメリカンフットボールの「神頼み」パスに似ていると思われる1つのアプローチは、別のウイルス（C型肝炎やエボラなど）に対して効いた薬がCovid-19に対しても効くことを期待することである。あるいは、我々は、合理的に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（SARS-CoV-2）のライフサイクルを中断するために、そのウイルスのタンパク質を特異的に標的とするとも可能である。
SARS-CoV-2のゲノムは、ヒトに感染し、複製するためにウイルスが必要とする約25のタンパク質をコードしている（図1）。これらのタンパク質の中には、感染の初期段階でヒトのアンジオテンシン変換酵素2を認識する悪名高いスパイク（S）タンパク質、ウイルスとヒトのタンパク質を切断する2つのプロテアーゼ、ウイルスRNAを合成するRNAポリメラーゼ、RNA切断エンドリボヌクレアーゼが含まれている。ウイルス性タンパク質に結合し、それらの働きを止めることができる薬剤を見つけることは、論理的な前進であり、多くの研究室の優先事項である。
........オークリッジ国立研究所のサミットスーパーコンピュータなど、現在世界で最も強力なスーパーコンピュータは、多くの計算を同時に行う大規模並列処理を行う。これにより、ターゲットの多数のレプリカの分子動力学シミュレーションを、それぞれが微妙に異なる構造空間を探索しながら並列に実行することが可能になる。このように、SARS-CoV-2タンパク質の薬物標的の包括的なシミュレーションモデルは、一般的なコンピュータクラスタでは数ヶ月かかるのに対し、サミットスーパーコンピュータを使えば1日で得られる。また、大規模な化合物データベースの高速並列ドッキングにもスーパーコンピュータが利用されている。このように、構造に基づいた創薬の分野は、迅速な結果を得るための準備が整っている。
では、今、何が起こっているのであろうか？新薬の発見と承認のための数十年に及ぶ手間のかかる古典的な経路は、現在のパンデミックにはあまり適していないかもしれない。既存の薬剤を再利用することで、安全性のプロファイルが知られているため、迅速な展開が可能になる可能性がある。そのため、スーパーコンピュータ駆動のアンサンブルドッキング研究の予備報告として、ウイルスのSタンパク質への再利用化合物データベースの予備報告が2月中旬にプレプリントサーバー上で公開された。この結果は、スピーディーで反復的なプロセスで将来の計算に反映されることになる。
しかし、Covid-19研究の非現実的で加速された世界では、進歩はすぐに時代遅れになってしまう。Sタンパク質や他のウイルス標的の多くの新しい実験的三次元構造が次々と報告されており、シミュレーションとドッキングを洗練させて繰り返す必要がある。人工知能が薬物結合の予測に利用されている。さまざまなタイプの実験室スクリーニングプログラムが世界中で設定されており、急増している。一方、いくつかのSARS-CoV-2タンパク質については、スーパーコンピュータ上で、また膨大なクラウドコンピューティングリソースを使用して、仮想的なハイスループットスクリーニングとアンサンブルドッキングパイプラインが完全に本番運用に入っている。これは、いかなるタイムフレーム内でも成功を保証するものではないが、合理性、科学的洞察力、創意工夫と利用可能な最も強力なツールの組み合わせが、ベストショットを提供してくれることになるであろう。
