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Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination (NEJM 2021.4.9)

Summary

We report findings in five patients who presented with venous thrombosis and thrombocytopenia 7 to 10 days after receiving the first dose of the ChAdOx1 nCoV-19 adenoviral vector vaccine against coronavirus disease 2019 (Covid-19). The patients were health care workers who were 32 to 54 years of age. All the patients had high levels of antibodies to platelet factor 4-polyanion complexes; however, they had had no previous exposure to heparin. Because the five cases occurred in a population of more than 130,000 vaccinated persons, we propose that they represent a rare vaccine-related variant of spontaneous heparin-induced thrombocytopenia that we refer to as vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia.

The European Medicines Agency has approved five vaccines against coronavirus disease 2019 (Covid-19), and more than 600 million doses have been administered globally. In Norway, older adults living in institutional settings and health care professionals who are in close contact with patients with Covid-19 have been prioritized to receive the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine (Pfizer-BioNTech). In addition, the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AstraZeneca) has been administered to health care professionals younger than 65 years of age who do not have close contact with patients with Covid-19. As of March 20, 2021, when administration of the vaccine was paused, a total of 132,686 persons in Norway had received the first dose of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine and none had received the second dose.

Within 10 days after receiving a first immunization with ChAdOx1 nCoV-19, five health care workers 32 to 54 years of age presented with thrombosis in unusual sites and severe thrombocytopenia. Four of the patients had major cerebral hemorrhage. Here we describe this vaccine-induced syndrome of severe thrombosis and thrombocytopenia found among these five patients admitted to Oslo University Hospital.

Case Reports

Patient 1 was a 37-year-old woman with headaches that developed 1 week after vaccination with ChAdOx1 nCoV-19. At presentation to the emergency department the next day, she had fever and persistent headaches. She was found to have severe thrombocytopenia (Table 1). Computed tomography (CT) of the head showed thrombosis in the left transverse and sigmoid sinuses. Because of the low platelet count, a reduced dose of dalteparin (2500 IU daily) was given. The next day, her clinical condition deteriorated, and a new CT scan showed a massive cerebellar hemorrhage and edema in the posterior fossa. She was treated with platelet transfusions and decompressive craniectomy. During surgery, massive and uncontrollable edema developed. The patient died on day 2 after surgery.

Patient 2 was a 42-year-old woman who had headaches 1 week after vaccination with ChAdOx1 nCoV-19. Her condition worsened rapidly, and she presented with reduced consciousness at presentation to the emergency department 3 days later. Her platelet count was 14,000 per cubic millimeter. ADAMTS13 activity was found to be normal. CT venography revealed venous thrombosis with occlusion of the transverse and sigmoid sinuses and hemorrhagic infarction in the left hemisphere. Hemicraniectomy was performed, and treatment with dalteparin at a dose of 2500 IU daily was initiated. She received multiple platelet transfusions over the following days. On day 8, methylprednisolone (1 mg per kilogram of body weight per day) and intravenous immune globulin (1 g per kilogram per day) were administered. The platelet count increased thereafter (Figure 1). However, the patient died after 2 weeks in the intensive care unit (ICU) from increased intracranial pressure and severe cerebral hemorrhagic infarction on day 15.

Patient 3, a 32-year-old man, presented to the emergency department with a backache 7 days after vaccination with ChAdOx1 nCoV-19. He had no preexisting conditions apart from asthma. No clinical signs of bleeding and no neurologic deficits were evident. Blood tests showed severe isolated thrombocytopenia (Table 1). A thoracoabdominal CT scan showed thrombosis of several branches of the portal vein with occlusion of the left intrahepatic portal vein and left hepatic vein. In addition, thrombosis was observed in the splenic vein, the azygos vein, and the hemiazygos vein. Contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) of the spine showed areas of hypointensity in several thoracic vertebrae and basivertebral veins, indicating compromised venous drainage. He was treated with intravenous immune globulin (1 g per kilogram per day for 2 days) and prednisolone (1 mg per kilogram per day). Dalteparin was administered at a dose of 5000 IU (one dose on the first day and two doses on the second day), after which the platelet count returned to normal and the dose was increased to 200 IU per kilogram per day (Figure 1). An abdominal CT scan indicated partial resolution of thrombosis. He was discharged from the hospital on day 12 in good health with warfarin and tapering doses of prednisolone.

Patient 4, a previously healthy 39-year-old woman who was vaccinated with ChAdOx1 nCoV-19, presented to the emergency department with abdominal pain and headaches 8 days after vaccination. A mild thrombocytopenia was revealed. An abdominal ultrasound examination was normal, and she was discharged. The headaches increased in intensity, and she returned to the emergency department 2 days later. Cerebral CT with venography showed massive thrombosis in the deep and superficial cerebral veins and right cerebellar hemorrhagic infarction. The platelet count was 70,000 per cubic millimeter. She was afebrile and had no signs of infection and no neurologic deficits. Treatment with dalteparin (200 IU per kilogram per day), prednisolone (1 mg per kilogram per day), and intravenous immune globulin (1 g per kilogram per day for 2 days) was started. The platelet count was normalized within 2 days (Figure 1). Follow-up CT venography showed recanalization in the affected cerebral venous sinuses. When she was discharged after 10 days, the symptoms had resolved. Her anticoagulation treatment was changed from dalteparin to warfarin, and treatment with prednisolone was continued in tapering doses.

Patient 5, a 54-year-old woman with a history of hypertension who was receiving hormone-replacement therapy, presented to the emergency department with stroke symptoms that had been present when she woke up from sleep, including hemiparesis on the left side of her body, 1 week after vaccination with ChAdOx1 nCoV-19. The platelet count was 19,000 per cubic millimeter, and CT of the head showed a right frontal hemorrhage. She received a platelet transfusion before she was transferred to our hospital, where treatment with methylprednisolone (1 mg per kilogram per day) and intravenous immune globulin (1 g per kilogram per day for 2 days) was commenced. A CT scan with venography showed a massive cerebral vein thrombosis with global edema and growth of hematoma (Table 1, and Fig. S1 in the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org). Venous recanalization was achieved 4 hours after admission by endovascular intervention with thrombectomy after administration of 5000 IU of unfractionated heparin. During the procedure, a fully dilated right pupil was observed, and decompressive hemicraniectomy was performed immediately. Two days later, treatment was withdrawn because of an uncontrollable increase in intracranial pressure.

ChAdOx1 nCoV-19ワクチン接種後の血栓症および血小板減少症(NEJM 2021.4.9)


概要

COVID-19感染症に対するChAdOx1 nCoV-19アデノウイルスベクターワクチンの初回投与を受けた7~10日後に静脈血栓症と血小板減少症を呈した5人の患者の所見を報告する。患者は32歳から54歳までの医療従事者であった。すべての患者は,血小板第4因子-ポリアニオン複合体に対する高レベルの抗体を有していたが,ヘパリンへの曝露歴はなかった。今回の5例は,13万人以上のワクチン接種者の中で発生したものであることから,自然発生的なヘパリン誘発性血小板減少症の稀なワクチン関連変異型であると考えられ,我々はこれを「ワクチン誘発性免疫性血小板減少症」と呼んでいる.

欧州医薬品庁は、COVID-19に対する5種類のワクチンを承認しており、全世界で6億回以上の接種が行われている。ノルウェーでは、施設で生活する高齢者と、COVID-19の患者と密接に接触する医療従事者が、BNT162b2 mRNA COVID-19ワクチン(ファイザー・バイオンテック社)を優先的に接種している。また、COVID -19の患者と密接に接触していない65歳未満の医療従事者には、ChAdOx1 nCoV-19ワクチン(アストラゼネカ)が投与されている。ワクチンの投与が一時停止された2021年3月20日時点で、ノルウェーでは合計132,686人がChAdOx1 nCoV-19ワクチンの1回目の接種を受け、2回目の接種を受けた人はいなかった。

ChAdOx1 nCoV-19の初回接種を受けてから10日以内に、32歳から54歳の医療従事者5名が、異常な部位の血栓症と重度の血小板減少症を呈した。そのうち4名は大脳出血を発症した。ここでは、オスロ大学病院に入院したこれらの5人の患者に見られた、重篤な血栓症と血小板減少を伴うワクチン誘発症候群について述べる。

症例報告

患者1は37歳の女性で、ChAdOx1 nCoV-19のワクチン接種の1週間後に頭痛が生じた。翌日、救急外来を受診したところ、発熱と持続的な頭痛があった。重度の血小板減少症が認められた(表1)。頭部CTでは,左横隔膜とS状結膜洞に血栓が認められた。血小板数が少なかったため,ダルテパリンを減量して投与した(1日2500IU)。翌日、臨床症状が悪化し、新たにCTを撮影したところ、大量の小脳出血と後頭蓋窩の浮腫が認められた。血小板輸血と減圧開頭術が行われた。手術中に大量の制御不能な浮腫が生じた。患者は術後2日目に死亡した。

患者2は42歳の女性で、ChAdOx1 nCoV-19のワクチン接種の1週間後に頭痛が出現した。病状は急速に悪化し,3日後に救急外来を受診した際には意識低下が認められた。血小板数は14,000/立方ミリメートルであった。ADAMTS13活性は正常であった。CT静脈造影では,横静脈洞とS状静脈洞の閉塞を伴う静脈血栓症と,左半球の出血性梗塞が認められた。半頭蓋切除術が行われ、ダルテパリンを1日2500IU投与する治療が開始された。その後、何度も血小板輸血を受けました。8日目にはメチルプレドニゾロン(体重1kgあたり1mg/日)と免疫グロブリン(体重1kgあたり1g/日)の静注が行われた。その後、血小板数は増加しました(図1)。しかし,集中治療室(ICU)で2週間過ごした後,15日目に頭蓋内圧の上昇と重度の脳出血性梗塞により死亡しました。

患者3は32歳の男性で、ChAdOx1 nCoV-19のワクチン接種の7日後に背中の痛みを訴えて救急外来を受診した。喘息以外の既往症はなかった。出血の臨床症状や神経学的な障害は認められなかった。血液検査では重度の孤立性血小板減少症が認められた(表1)。胸腹部CT検査では、門脈の複数の分枝に血栓が認められ、左肝内門脈と左肝静脈が閉塞していた。さらに、脾静脈、奇静脈、半奇静脈にも血栓症が認められた。脊椎の造影磁気共鳴画像(MRI)では、いくつかの胸椎と基椎の静脈に低密度の部分が見られ、静脈の排水が損なわれていることがわかった。免疫グロブリン(1kgあたり1gを2日間)とプレドニゾロン(1kgあたり1mgを1日)を静脈内投与した。ダルテパリンを5000IU(初日に1回、2日目に2回)投与したが、その後、血小板数が正常に戻ったため、投与量を1キログラム当たり200IUに増量した(図1)。腹部CT検査では、血栓症が一部消失していることが確認された。12日目にワルファリンとプレドニゾロンの漸増投与により健康状態は良好で退院した。

患者4は、ChAdOx1 nCoV-19のワクチンを接種した39歳の健康な女性で、ワクチン接種後8日目に腹痛と頭痛を訴えて救急外来を受診した。軽度の血小板減少が認められた。腹部超音波検査では正常であり,退院した。その後,頭痛が強まり,2日後に救急外来を受診した。静脈造影を伴う脳CTでは,深部および表在大脳静脈に大量の血栓が認められ,右小脳出血性梗塞を発症していた。血小板数は70,000/立方ミリメートルであった。発熱はなく,感染症の兆候もなく,神経学的な障害もなかった。ダルテパリン(200 IU/kg/日),プレドニゾロン(1 mg/kg/日),免疫グロブリン(1 g/kg/日,2日間)の静脈内投与を開始した。血小板数は2日以内に正常化した(図1)。フォローアップのCT静脈撮影では,患部の脳静脈洞に再疎通が認められた。10日後の退院時には症状は消失していた。抗凝固療法はダルテパリンからワルファリンに変更され,プレドニゾロンの投与は漸減しながら継続された。

患者5は,高血圧の既往があり,ホルモン補充療法を受けていた54歳の女性で,ChAdOx1 nCoV-19のワクチン接種から1週間後に,左半身の片麻痺など,睡眠から目覚めた際の脳卒中の症状で救急外来を受診した。血小板数は1立方ミリメートルあたり19,000個で,頭部CTでは右前頭部に出血が認められた。血小板の輸血を受けた後,当院に転院し,メチルプレドニゾロン(1mg/kg/日)と免疫グロブリンの静注(1g/kg/日,2日間)による治療が開始された。静脈造影を伴うCTスキャンでは,全体的な浮腫と血腫の増大を伴う大規模な脳静脈血栓症が認められた(表1,およびNEJM.orgで本論文の全文を閲覧できる補足資料の図S1)。静脈再疎通は,入院から4時間後に,5000 IUの未分画ヘパリンを投与した後,血栓除去を伴う血管内治療によって達成された。その際,完全に散大した右瞳孔が観察されたため,直ちに減圧的頭蓋切除術が行われた。その2日後、制御不能な頭蓋内圧の上昇が見られたため、治療を中止した。

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104882?query=featured_home

#ワクチン#臨床研究
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