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SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract (Cell 2020.05.26)

Highlights:
1. A SARS-CoV-2 infectious cDNA clone and reporter viruses are generated.
2. SARS-CoV-2 and SARS-CoV neutralization assays shows limited cross neutralization.
3. SARS-CoV-2 shows a gradient infectivity from the proximal to distal respiratory tract.
4. Ciliated airway cells and AT-2 cells are primary targets for SARS-CoV-2 infection.

Summary
The mode of acquisition and causes for the variable clinical spectrum of COVID-19 remain unknown. We utilized a reverse genetics system to generate a GFP reporter virus to explore SARS-CoV-2 pathogenesis and a luciferase reporter virus to demonstrate sera collected from SARS and COVID-19 patients exhibited limited cross-CoV neutralization. High-sensitivity RNA in situ mapping revealed the highest ACE2 expression in the nose with decreasing expression throughout the lower respiratory tract, paralleled by a striking gradient of SARS-CoV-2 infection in proximal (high) vs distal (low) pulmonary epithelial cultures. COVID-19 autopsied lung studies identified focal disease and, congruent with culture data, SARS-CoV-2-infected ciliated and type 2 pneumocyte cells in airway and alveolar regions, respectively. These findings highlight the nasal susceptibility to SARS-CoV-2 with likely subsequent aspiration-mediated virus seeding to the lung in SARS-CoV-2 pathogenesis. These reagents provide a foundation for investigations into virus-host interactions in protective immunity, host susceptibility, and virus pathogenesis.


SARS-CoV-2の逆遺伝学が気道内の感染勾配の違いを明らかとする(Cell 2020.05.26)

ハイライト
1. SARS-CoV-2感染性cDNAクローンとレポーターウイルスを生成した。
2. レポーターウイルスは、SARS-CoV-2とSARS-CoVの中和アッセイで限定的な交差中和を示した。
3. SARS-CoV-2の感染性は、気道の近位から遠位へ向けて勾配があった。
4. 繊毛気道細胞とII型肺胞上皮細胞がSARS-CoV-2感染の主要な標的細胞であった。

(要約)
COVID-19 の獲得様式とその原因は不明のままである.我々は逆遺伝学システムを用いてGFPレポーターウイルスを生成し、SARS-CoV-2病因を探索した。またルシフェラーゼレポーターウイルスはSARSとCOVID-19 患者から採取した血清と限定的な交差中和を示した。高感度RNA in situマッピングにより、鼻のACE2発現が最も高く、下気道全体で発現が低下していることが明らかになった。COVID-19の剖検による肺の研究では、病巣が確認され、培養データと一致して、気道と肺胞領域でそれぞれSARS-CoV-2に感染した繊毛細胞とII型肺胞上皮細胞が確認された。これらの知見は、SARS-CoV-2の発症において、鼻腔内ではSARS-CoV-2に対する感受性が高く、その後の肺へのウイルス播種は吸引を介して行われる可能性が高いことを示している。本研究で生成・使用した実験リージェントは、宿主の防御免疫、宿主の感受性、ウイルスの感染発症を含むウイルス-宿主相互作用の研究基盤となるだろう。

(千葉大学大学院医学研究院 救急集中治療医学 中田孝明 教授 コメント)
SARS-CoV-2感染性cDNAクローンを作成し、GFP/Luc修飾し、SARS-CoV-2の感染性は、気道の近位から遠位へ向けて勾配があることを示唆している。SARS-CoV-2の発症において、鼻腔内ではSARS-CoV-2に対する感受性が高く、その後の肺へのウイルス播種は吸引を介して行われる可能性が高いことを示した興味深い内容です。また本研究で作成され用いられたSARS-CoV-2感染性cDNAクローンは研究促進につながることも本研究の重要な成果と考えられます。興味をお持ちの方はぜひ原文をご確認ください。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420306759

#SARS-CoV-2の逆遺伝学
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